Mùa 5 của "Supergirl" tập trung vào mối quan hệ rạn nứt giữa Kara Danvers (Supergirl) và người bạn thân Lena Luthor, sau khi Lena phát hiện Kara chính là Supergirl mà không được tiết lộ trước. Sự phản bội này khiến Lena rơi vào con đường đen tối, trong khi Kara cố gắng hàn gắn tình bạn của họ.

Bên cạnh đó, mùa này giới thiệu các mối đe dọa mới như tổ chức tội phạm toàn cầu Leviathan và sự trỗi dậy của công nghệ thực tế ảo do Andrea Rojas phát triển, ảnh hưởng sâu sắc đến xã hội và các nhân vật chính. J'onn J'onzz cũng phải đối mặt với người em trai Ma'alefa'ak, kẻ mang lòng thù hận sâu sắc.

Mùa 5 còn đánh dấu tập phim thứ 100 của loạt phim, với sự trở lại của nhiều nhân vật từ các mùa trước, mang đến những khoảnh khắc đầy cảm xúc và hoài niệm cho người hâm mộ.