Kara Danvers tiếp tục cuộc sống kép của mình với tư cách là một phóng viên và siêu anh hùng Supergirl, đối mặt với các mối đe dọa từ ngoài hành tinh và âm mưu chia rẽ người dân Trái Đất. Mùa này nhấn mạnh đến sự chia rẽ chính trị và xã hội, giới thiệu tổ chức Children of Liberty và phản diện Agent Liberty.