Nội dung phim Mất Tích 5: Phần5 gồm 17 tập bắt đầu từ 21/01/2009 ở Mỹ và Canada. Sau những nỗ lực cứu hòn đảo khỏi những kẻ xâm lược ở phần 4 . Một số người bị quay về quá khứ năm 1973 , Để bảo vệ mình bọn họ phải hòa nhập với cuộc sống ở đây. Trong khi đó những người quay về đất liền cũng đã quay lại hòn đảo và bị chia làm 2 nhóm, 1 ở năm 2007, 1 ở năm 1973 . Những người ở năm 1973 tìm cách cứu hòn đảo khỏi 1 thảm họa diệt vong (hoặc tạo ra nó), còn những người ở hiện tại thì tìm hiểu các bí mật trên đảo. Cuối phần 5, một lời cảnh báo được đưa ra: "Bọn họ đang đến (They Coming)"