Phần 2 của The Last of Us tiếp tục lấy bối cảnh năm năm sau phần đầu, khi Joel và Ellie đang sống tại một khu định cư tương đối an toàn ở Jackson, Wyoming. Mối quan hệ giữa họ bị rạn nứt sau sự thật Joel từng nói dối Ellie trong phần 1 được hé lộ. Ngoài ra, mùa hai đưa vào các nhân vật từ trò chơi The Last of Us Part II, như Abby và tổ chức WLF (Washington Liberation Front) mà cô dẫn đầu, cùng với nhóm Seraphites – một giáo phái tín ngưỡng cực đoan. Ellie giờ phải đối mặt không chỉ nguy cơ từ kẻ địch bên ngoài (infected, các nhóm tội phạm và giáo phái), mà còn nội tâm phức tạp sau những sự kiện gây rối. Các tập được đánh giá cao về việc khai thác sâu cảm xúc nhưng vẫn giữ được sự căng thẳng, hành động và môi trường đầy thách thức của thế giới hậu tận thế.